¿Qué significa realmente que una vacuna contra el Covid19 haya superado la FASE 1?

La compañía farmacéutica "Moderna" anuncia que su proyecto de vacuna ha superado la Fase 1, pero... ¿Qué significan estas fases? | imagen Joseph Prezioso / AFP

En estos últimos seis meses la evolución de la pandemia de Covid19 ha introducido en nuestro día a día una enorme cantidad de conceptos y términos científicos que apenas utilizábamos. Tasas de contagio, R0, carga viral, zoonosis, anticuerpos, RT-PCR o serología… palabras, sugerentes y extrañas, que ya forman parte de nuestra vida cotidiana y que nos obligan a realizar un esfuerzo extra para conocer qué significan si queremos estar bien informados. Conforme pasa el tiempo, la crisis sanitaria global también cambia de escenarios y ahora nos toca hacer frente a una nueva etapa, con sus propios términos científicos.

Es el momento de los medicamentos que nos ayuden a tratar o incluso evitar esta enfermedad. Tratamientos eficaces para los enfermos y vacunas seguras para preparar a nuestro sistema inmune, ante nosotros se presenta una carrera por encontrar soluciones y comienzan a aparecer nuevos términos que pueden llevar a confusión. Contactamos hoy con Lucas Sánchez, ex investigador en vacunas en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas y comunicador científico en ScienSeed, para comprender con más claridad las futuras fases a las que se enfrentan los nuevos medicamentos antes de ser administradas al público.

Contamos ya más de cien candidatas a vacunas. Centros de investigación, laboratorios farmacéuticos y multitud de proyectos científicos, distribuidos por todo el mundo, se han lanzado en una carrera por conseguir soluciones lo antes posible. Las portadas de incontables medios de comunicación se empiezan a llenar de artículos y noticias con cada avance de alguno de estos proyectos y de esta manera, ya estamos leyendo titulares de vacunas que pasan a una u otra fase. Seguramente, en estos últimos días, habrás leído que la farmacéutica estadounidense Moderna obtiene resultados prometedores y supera la Fase 1 con su candidata a vacuna. También habrás podido ver que al menos cinco proyectos de investigación en China ya se encuentran en Fase 2. Por eso ha llegado el momento de preguntarnos…

¿En qué consisten las Fases de un medicamento o vacuna?

Al igual que la búsqueda de oro en un río, donde hay que cribar y cribar toneladas de arena para conseguir una simple pepita, el proceso para desarrollar y aprobar un medicamento contra cualquier enfermedad también pasa por diferentes filtros que van cayendo por el camino los candidatos que no son seguros o que no funcionan. Esta es la clave de todo: descartar, descartar y volver a descartar todo lo que presente un problema grave para la salud o no sea eficaz frente al virus que queremos combatir.

En ese gran embudo de descartes, los diferentes comités científicos y las autoridades sanitarias han desarrollado un protocolo unificado que incluye diferentes fases en el que, al principio hay muchas candidatas y conforme pasan las pruebas se desechan las que no cumplen con los requisitos establecidos. Una especie de concurso televisivo de eliminación, en el que las diferentes candidatas deben superar muchas pruebas hasta conseguir el premio.

FASE DE EXPLORACIÓN

Todo empieza con cientos, miles de moléculas candidatas. A priori, cada una de ellas presenta alguna ventaja que puede resultar conveniente estudiar. Es la fase más simple de todas, la etapa de exploración: los investigadores trabajan en el laboratorio analizando si alguna molécula, algún compuesto (ya sea natural o sintético) puede resultar útil. En el caso de la Covid19 sabemos que el plasma de personas que han pasado la enfermedad o los anticuerpos generados frente a otros coronavirus presentan ventajas muy interesantes. Este podría ser un buen punto de inicio en esta fase de exploración que se desarrolla en el laboratorio y que, en definitiva, es el paso más básico… estudiar qué compuestos o moléculas ofrecen posibilidades.

FASE PRE-CLÍNICA

La primera fase de exploración nos ha dejado con diferentes candidatos que, en teoría, presentan determinadas ventajas u ofrecen algún tipo de respuesta positiva frente al patógeno que queremos tratar. Llega el momento de pasar a la práctica.

Los dos elementos que buscamos en cualquier medicamento o vacuna son fundamentalmente los mismos: que sea eficaz y que sea seguro. No llegará a la meta si falla en alguno de esos dos aspectos, y los ensayos pre-clínicos suponen una importante criba para nuestro candidato porque deberá mostrar sus ventajas más allá de modelos teóricos.

Es el momento de ensayar con diferentes modelos. Lo habitual es empezar con lo más simple y, a partir de ahí, escalar en dificultad. Pruebas en placas con muestras de distintos tejidos, con cultivos de células, y por supuesto, pruebas en diversos modelos animales, que suelen ser ratones de laboratorio, monos o incluso peces cebra. Si alguna vez os encontráis con algún titular que anuncia la cura de alguna enfermedad en ratones, debéis tener en cuenta que ese tratamiento se encuentra en esta fase pre-clínica y que, aunque es un avance positivo, en realidad aún no sabemos si lo que funciona en modelos animales básicos puede llegar a funcionar en seres humanos.

Las pruebas en fase pre-clínica se dividen en dos tipos. Los ensayos in vitro (experimentos que se realizan en placas con células o tejidos), y los ensayos in vivo, donde probamos la seguridad y eficacia de nuestro candidatos en animales de laboratorio. Todos estos ensayos, junto con diferentes estudios de farmacología y toxicidad de nuestro candidato nos permitirán conocer las posibles dosis que se pueden administrar y qué niveles de toxicidad presenta. Si los resultados son viables, se pide las autorizaciones pertinentes la autorización necesaria para continuar con las siguientes fases, si por el contrario los resultados no son aceptables, hay que descartar y volver al principio de todo.

“Las fases preclínicas son muy extensas y habitualmente conllevan mucho más tiempo y trabajo que las fases clínicas. Son el gran filtro de todo el proceso”, nos explica Lucas Sánchez. “Aunque parezca que solo son condiciones de laboratorio hay que tener en cuenta que ningún fármaco avanza a ensayos clínicos sin tener una gran cantidad de datos y evidencias que avalen fuertemente su seguridad y eficacia. Estas primeras fases son también más baratas y, muchas veces, candidatos prometedores se suelen quedar en un congelador porque no hay inversores que pongan dinero para continuar a fases más caras. Las fases más avanzadas tienden a ser muy caras y por tanto es poco habitual que un candidato llegue a esas fases sin contar con muchos ensayos y pruebas que apoyen”.

La investigación pre-clínica debe aportar información detallada sobre las posibles dosis que se pueden administrar y los niveles de toxicidad. Después de estos resultados, los investigadores evalúan si el candidato a medicamento puede ser testado en humanos.

FASE CLÍNICA (ENSAYOS EN SERES HUMANOS)

Llega el momento de pasar de las pruebas de laboratorio en modelos animales a las pruebas en seres humanos. Es la conocida como fase clínica o ensayos clínicos, y se divide en cuatro Fases diferenciadas y numeradas.

Ensayos clínicos FASE 1

En esta fase nuestro candidato se administrará a un pequeño grupo de pacientes y voluntarios sanos para evaluar la seguridad del tratamiento, determinar las dosis necesarias e identificar los efectos secundarios. Esta Fase 1 es un nuevo filtro con el objetivo primordial de determinar la seguridad del candidato en seres humanos.

“La Fase 1 es para comprobar seguridad, sí, pero los candidatos que llegan a esta fase ya han superado muchas pruebas farmacológicas de toxicidad. En Fase 1 no entra cualquier compuesto y hay que recordar que, anteriormente, el candidato ya se ha probado en al menos uno, y normalmente dos, modelos animales”, aclara el experto en vacunas. “Otra medida de seguridad que se suele implementar en fases preclínicas es probar el medicamento en dosis elevadas para asegurar aún más que no desarrolla problemas inesperados”.

Muchos de los proyectos de vacunas contra la Covid19 que están apareciendo estos días en los medios de comunicación son candidatos que han entrado en esta Fase 1, y lo que se está comprobando es que son seguros. Han demostrado buenas perspectivas en fases preclínicas, han demostrado no ser tóxicos en modelos animales, y ahora pasan a Fase 1 para determinar si también son seguros en seres humanos. Todavía es pronto para asegurar su eficacia, van por buen camino, han superado muchas pruebas, pero no es conveniente lanzar las campanas al vuelo, aún les queda un largo trecho para convertirse en una vacuna aprobada oficialmente.

“Muchos de los compuestos que han llegado hasta aquí pasan esta Fase 1, sin embargo las siguientes fases se suelen conocer entre los investigadores de vacunas como “el valle de la muerte”, porque es dónde más candidatos terminan cayendo”, explica Sánchez. “El paso de Fase 1 no suele entrañar demasiados problemas porque ya vienen con fuertes medidas de seguridad en fases pre-clínicas, a partir de aquí, comienza lo más complicado y es donde más proyectos fracasan”.

Ensayos clínicos FASE 2

Los estudios en Fase 2 consisten en ensayos clínicos controlados diseñados para demostrar la eficacia y la seguridad relativa. Generalmente, se llevan a cabo en un número limitado de pacientes estrechamente vigilados. Es un nuevo paso en los controles, que ahora se vuelven más específicos y cuentan con un mayor número de participantes. “La Fase 2 es más concreta e incluso se suele dividir en Fase 2-A y Fase 2-B”, apunta Lucas Sánchez, “Esta fase es para determinar la eficacia, es decir, queremos saber que la vacuna no solo es segura, sino que provoca una respuesta inmunológica adecuada. Si tuviéramos que resumirlo mucho diríamos que en la Fase 1 buscas seguridad, en la Fase 2 buscas eficacia, y posteriormente en Fase 3 buscas efectividad, es decir, protección”.

Sin perder la vigilancia con los sujetos y voluntarios de la Fase 1, y manteniendo un seguimiento exhaustivo con los nuevos sujetos de la Fase 2, la siguiente etapa de nuestro proceso consistirá en determinar aplicaciones específicas y un mejor conocimiento de los posibles efectos secundarios asociados al medicamento.

Actualmente, dos vacunas candidatas para la Covid19 se encuentran en esta Fase 2. Son proyectos de investigadores chinos y, por el momento no se han hecho públicos los resultados.

Ensayos clínicos FASE 3

Las anteriores fases han determinado que nuestro candidato es seguro y además muestra eficacia frente al virus o enfermedad que queremos combatir. Es momento de demostrar si es más efectivo que otros medicamentos ya existentes. La Fase 3 es el paso previo a su aprobación, y busca información precisa de su validez como tratamiento o vacuna y los efectos adversos asociados. Se aumenta el número de sujetos en los ensayos, en este caso suelen ser miles de personas que se someten a diferentes estudios con grupos de control, doble ciego, placebo, comparación con otros compuestos aprobados, etc.

Una vez más los responsables del proyecto vuelven a contactar con los agentes reguladores (FDA en Estados Unidos, EMA en Europa y AEMPS en España) para entregar todos los documentos, resultados y procesos que han seguido pidiendo la aprobación del medicamento que ha superado todas las pruebas.

Al finalizar esta Fase 3 y si las autoridades sanitarias competentes aprueban lo remitido por los investigadores, nuestro candidato se convierte en un medicamento oficial que puede ser distribuido.

Ensayos clínicos FASE 4

Incluso estando aprobado y disponible en las farmacias, el proceso de control de un medicamento o vacuna sigue su curso en la Fase 4. “Con todos los procesos, el candidato se ha probado en miles de personas. El número puede variar pero podemos situarlo entre 15.000 y 30.000 sujetos”, puntualiza Lucas Sánchez, “pero siempre se mantiene la vigilancia porque pueden existir grupos específicos que presenten contraindicaciones. Un ejemplo claro son las afecciones poco habituales, que afectan a una persona entre cientos de miles”. La Fase 4 mantiene la vigilancia incluso después de que el medicamento esté en las farmacias y los hospitales, dispuesto a actualizarse o modificarse en cualquier momento.